Metody analýzy 3D strukturních fragmentů v biomolekulách
RNDr. David Sehnal, Ph.D.
Školitel: prof. RNDr. Ludek Matyska, CSc. Konzultant: RNDr. Radka Svobodová Vařeková, Ph.D.
V posledních letech je dostupných stále více dat, týkajících se biomolekulárních struktur. Pro jejich analýzu a pro získávání vědecky zajímavých informací na základě těchto dat je nutné vyvíjet pokročilé algoritmy a softwarové nástroje. Tuto práci jsem zaměřil na tzv. biomolekulární strukturní fragmenty, které jsou důležitým objektem při studiu biomolekulárních dat.
Pozornost jsem věnoval všem aspektům analýzy těchto fragmentů—jejich definici a detekci, porovnání, charakterizaci i validaci. Konkrétně jsem vyvinul jazyk MotiveQuery pro přímočarou a obecnou definici biomolekulárních fragmentů. Na základě tohoto jazyka jsem vytvořil službu MotiveQuery server pro efektivní vyhledávání fragmentů v rozsáhlých strukturních databázích. Dále jsem v programu SiteBinder navhrl a implementoval metodologie pro porovnávání velkých sad biomolekulárních fragmentů. Poté jsem vytvořil nástroj MOLE 2 pro detekci kanálů a pórů v biomakromolekulách a pro výpočet jejich fyzikálně-chemických vlastností. Paralelně jsem vyvinul metodiku pro rychlý a spolehlivý výpočet parciálních nábojů atomů, kterou jsem implementoval jako službu AtomicChargeCalculator. V neposlední řadě jsem v nástrojích MotiveValidator a ValidatorDB navrhl a implementoval metodologii pro validaci biomolekulárních fragmentů.
Všechny zmiňované nástroje lze použít samostatně a pro jejich integraci je prezentován přístup v podobě rozšíření jazyka MotiveQuery. Text práce tvoří dvě části. První obsahuje teoretický základ, popisující použité principy a algoritmy. Druhá část je složena ze šesti časopiseckých publikací o prezentovaných nástrojích a jejich aplikacích.
Publikace Vybrané články, které vznikly během doktorského studia
- Sehnal, D.*, Pravda, L.*, Ionescu C.-M., Svobodová Vařeková, R. and Koča, J. (2015) PatternQuery: web application for fast detection of biomacromolecular structural patterns in the entire Protein Data Bank. Nucleic Acids Res., 43, W383–W388.
- Svobodová Vařeková, R.*, Jaiswal, D.*, Sehnal, D., Ionescu, C.-M., Geidl, S., Pravda, L., Horský, V., Wimmerová, M. and Koča, J. (2014) MotiveValidator: interactive web-based validation of ligand and residue structure in biomolecular complexes. Nucleic Acids Res., 42, W227–33.
- Sehnal, D.*, Vařeková, R.S., Berka, K., Pravda, L., Navrátilová, V., Banáš, P., Ionescu, C.M., Otyepka, M. and Koča, J. (2013) MOLE 2.0: Advanced approach for analysis of biomacromolecular channels. J. Cheminform., 5, 39.
- Berka, K.*, Hanák, O., Sehnal, D., Banáš, P., Navrátilová, V., Jaiswal, D., Ionescu, C.M., Svobodová Vařeková, R., Koča, J., and Otyepka, M. (2012) MOLEonline 2.0: Interactive Web-based Analysis of Biomacromolecular Channels. Nucleic Acid Research, 40(W1): W222-W227.
- Ionescu, C.-M.*, Sehnal, D.*, Falginella, F.L., Pant, P., Pravda, L., Bouchal, T., Vařeková, R.S., Geidl, S. and Koča, J. (2015) AtomicChargeCalculator: Interactive Web-based calculation of atomic charges in large biomolecular complexes and drug like molecules. J. Cheminform., 7, 50.
- Sehnal, D.*, Svobodová Vařeková, R.*, Huber, H. J., Geidl, S., Ionescu, C. M., Wimmerová, M. and Koča, J. (2012) SiteBinder: An improved approach for comparing multiple protein structural motifs. J. Chem. Inf. Model., 52(2), 343–359.
Kompletní seznam článku, přednášek a posterů lze nalézt na https://is.muni.cz/osoba/david.sehnal#publikace.
Software Aplikace vyvinuté během Ph.D. studia
WebChemistry je sada volně dostupných nástrojů pro analýzu bioinformatických strukturních dat. Nástroje jsou užitečné pro komplexní analýzu strukturních vzorů v biomakromolekulách (např. vazebná místa, proteinové a nukleotidové sekvence nebo kanály) a poskytují uživateli možnost detekovat, validovat, porovnat a charakterizovat tyto data.
Teoretický popis algoritmů lze nalézt v textu disertační práce. Případové studie využití těchto nástrojů jsou dostupné ve výše zmíněných publikacích a na webu WebChemistry.
PatternQuery je webová služba umožňující efektivní definici, extrakci a analýzu struktruních vzorů v biomolekulárních komplexech pomocí jednoduchého dotazovacího jazyka. Tento nástroj je užitečný předevšim pro strukturní a funkční přiřazeni necharakterizovaných a nově objevených proteinů.
MotiveValidator je aplikace pro validaci korektnosti struktury a anotace residuií a ligandů v biomolekulách a biomolekulárních komplexes.
ValidatorDB je databáze validačních reportů získaných pomocí nástroje MotiveValidator pro celou databázi Protein Data Bank.
SiteBinder je nástroj pro porovnání topologie a 3D struktury až desítek tisích biomolekulárních strukturních motivů se stovkami atomů.
MOLE je aplikace pro analýzu kanálů a pórů v biomolekulách. Tyto kanály a póry mají důležité biologické funkce, např. při molekulárním rozpoznávání.
AtomicChargeCalculator je komplexní ale přesto intuitivní nástroj pro výpočet, vizualizaci a analýzu atomických nábojů v malých molekulách i velkých biomolekulárních komplexech. Empirické atomové náboje citlivé na změnu konformace molekul jsou počítány pomoci efektivní implementace dobře zavedené metody ekvalizace elektronegativity (EEM).